亨廷顿病性神经认知障碍（NCD due to Huntington's Disease）¶

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概述¶

核心要点速览 亨廷顿病（HD）是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由 HTT 基因 CAG 三核苷酸重复扩增引起。临床三联征包括舞蹈样运动障碍、进行性认知功能衰退和精神行为异常。认知障碍以执行功能障碍为主，伴有记忆、注意力和信息处理速度下降。HD 是典型的常染色体显性遗传病，50% 的遗传风险给家庭带来巨大心理压力，需要基因检测、遗传咨询和心理支持。

亨廷顿病 1872 年由 George Huntington 首次描述，是最早被识别的单基因遗传性神经退行性疾病。疾病的病理特征是纹状体和大脑皮层的选择性神经元丢失，尤其是 GABA 能中间神经元。HD 的临床表现复杂多样，除了运动和认知症状外，精神症状（抑郁、焦虑、精神分裂症样症状）也很常见，需要多学科综合管理。¹[->bates2015]

流行病学与病程¶

发病率：全球患病率约 2.7-10.8/10 万人，地域差异明显。
遗传模式：常染色体显性遗传，50% 的遗传风险。
发病年龄：通常 30-50 岁，但也可能早于 20 岁（少年型）或晚于 60 岁。
病程：从发病到死亡约 15-20 年，少年型进展更快。
性别分布：男女患病率相等。

遗传学与病理机制¶

基因缺陷¶

HTT 基因突变：

位于 4 号染色体短臂（4p16.3）
CAG 三核苷酸重复异常扩增
正常重复数：10-35 次
突变重复数：≥36 次
重复次数与发病年龄呈负相关

遗传学特征：

不完全外显：36-39 次重复可能不完全外显
预期现象：重复数在代际传递中可能增加
性别影响：父系遗传重复数增加更明显

病理改变¶

主要受累区域：

纹状体：尾状核和壳核严重萎缩
大脑皮层：前额叶、顶叶皮质萎缩
丘脑：板内核和其他核团受累
小脑：轻微受累

细胞病理：

选择性 GABA 能中间神经元丢失
突触功能障碍
神经炎症和胶质细胞激活
突变亨廷顿蛋白（mHTT）的异常聚集

发病机制¶

毒性功能获得：

mHTT 蛋白具有毒性效应
影响基因转录调节
干扰细胞内运输
破坏线粒体功能

细胞功能障碍：

兴奋毒性
能量代谢异常
氧化应激增加
蛋白质降解系统障碍

临床表现¶

运动障碍¶

舞蹈样运动：

不自主、不规则的快速运动
面部怪相、肢体投掷样运动
情绪激动时加重，睡眠时消失
疾病早期最显著的特征

其他运动症状：

肌张力障碍：肌肉张力异常
肌强直：肌肉僵硬
运动迟缓：动作变慢
平衡障碍：站立和行走不稳
构音障碍：言语不清
吞咽困难：进食呛咳

少年型亨廷顿病特征：

肌强直为主，舞蹈症状较轻
癫痫发作常见
进展更快，预后更差

认知障碍¶

执行功能障碍：

计划和组织能力下降
工作记忆受损
认知灵活性降低
抽象思维困难

其他认知域损害：

注意力缺陷：持续性和分配注意力困难
信息处理速度：反应时间延长
记忆障碍：学习新信息困难，提示有助于回忆
语言功能：言语流畅性下降
视空间功能：空间感知障碍

认知衰退进程：

早期：执行功能和注意力受损
中期：多个认知域受累
晚期：全面性认知障碍

精神行为症状¶

常见精神症状：

抑郁症状：最常见，可出现在运动症状之前
焦虑症状：广泛性焦虑、惊恐发作
易激惹：情绪不稳定、冲动控制困难
强迫症状：强迫思维和行为

严重精神症状：

精神分裂症样症状：妄想、幻觉
躁狂症状：情绪高涨、冲动行为
自杀倾向：自杀风险显著增加

行为改变：

人格改变
社会行为不当
性欲改变
睡眠障碍

诊断要点¶

DSM-5-TR 诊断标准¶

神经认知障碍诊断：符合轻度或重度神经认知障碍标准
亨廷顿病病史：有 HD 病史或基因检测确认的 HTT 基因突变
临床表现：具备舞蹈样运动障碍、认知障碍和精神行为症状
排除其他病因：认知障碍不能用其他神经精神疾病更好解释

临床诊断标准¶

主要临床特征：

进行性运动障碍（舞蹈样运动）
认知功能衰退
精神行为异常
阳性家族史

支持性证据：

基因检测确认 HTT 基因突变
影像学显示纹状体萎缩
神经心理评估显示执行功能障碍

基因检测¶

检测指征：

有典型临床症状且家族史阳性
家族史阳性但无症状的成年个体
少年型 HD 患儿的父母

检测前咨询：

遗传模式解释
检测意义和局限
心理准备
保密和就业保险问题

影像学检查¶

结构 MRI：

尾状核萎缩（"鱼嘴征"）
壳核萎缩
皮层萎缩（前额叶为主）
脑室扩大

功能成像：

FDG-PET：尾状核和壳核代谢降低
Dopamine PET：多巴胺受体结合减少
fMRI：皮层-纹状体环路连接性改变

神经心理评估¶

重点评估领域：

执行功能：威斯康星卡片分类、Stroop 测试
注意力：连续性能测试
记忆：韦氏记忆量表
语言功能：言语流畅性测试
精神症状：BDI、BAI、NPI

鉴别诊断¶

与其他舞蹈性疾病的鉴别¶

特征	亨廷顿病	小舞蹈病	药物引起的舞蹈症	神经棘红细胞增多症
遗传模式	常染色体显性	自身免疫性疾病	药物副作用	常染色体隐性
发病年龄	30-50岁	儿童/青少年	各年龄	青少年
认知障碍	显著	轻微或无	轻微或无	可有认知障碍
家族史	50%阳性	阴性	阴性	阴性
基因检测	HTT突变	阴性	阴性	VPS13A突变

与其他神经认知障碍的鉴别¶

额颞叶变性：有行为异常但无舞蹈样运动
阿尔茨海默病：记忆障碍突出，运动症状晚期出现
路易体神经认知障碍：有视幻觉、认知波动

治疗与支持¶

运动症状治疗¶

舞蹈症状治疗：

典型抗精神病药：氟哌啶醇、氯丙嗪
非典型抗精神病药：利培酮、奥氮平
丁苯那嗪：VMAT2 抑制剂，减少多巴胺释放
氘丁苯那嗪：丁苯那嗪的氘代形式

其他运动症状：

肌强直：苯二氮䓬类、巴氯芬
肌张力障碍：肉毒毒素注射
运动迟缓：谨慎使用左旋多巴

认知症状治疗¶

药物治疗：

胆碱酯酶抑制剂效果有限
美金刚可能对部分患者有效
多奈哌齐可考虑尝试

非药物干预：

认知康复训练
执行功能训练
环境适应性改造
辅助技术应用

精神症状治疗¶

抑郁症状：

SSRI 类抗抑郁药（首选）
SNRI 类药物
心理治疗

焦虑症状：

苯二氮䓬类（短期使用）
SSRI 类药物
放松训练

精神病性症状：

非典型抗精神病药
典型抗精神病药（需监测副作用）

强迫症状：

SSRI 类药物
抗精神病药（辅助治疗）

非药物干预¶

物理治疗：

平衡和协调训练
肌肉力量训练
步态训练
跌倒预防

作业治疗：

日常生活活动训练
环境改造建议
辅助设备使用
进食和吞咽训练

言语治疗：

构音障碍训练
语言理解训练
沟通策略训练

心理治疗：

个体心理治疗
家庭治疗
支持小组
哀伤辅导

特殊人群考量¶

基因检测个体¶

检测前准备：

充分的遗传咨询
心理评估和支持
家庭讨论和准备
长期随访计划

检测后管理：

阳性结果：心理支持、定期监测
阴性结果：心理调适、家庭关系处理
不确定结果：进一步检测和咨询

少年型亨廷顿病¶

临床特点：

起病年龄 <20 岁
父系遗传更常见
肌强直为主，舞蹈症状较轻
癫痫发作常见
进展更快

治疗挑战：

诊断延迟
治疗选择有限
家庭和学校支持重要
遗传咨询复杂

多重意识系统¶

HD 可能对多重意识系统产生特殊影响：

运动协调障碍：舞蹈样运动可能影响系统的协作能力
认知功能下降：执行功能障碍可能影响系统决策
情绪不稳定：情绪波动可能影响系统内部关系
遗传压力：家族遗传风险可能带来特殊的心理负担

预防策略¶

遗传咨询¶

婚育咨询：

遗传风险评估
产前诊断选项
辅助生殖技术
领养考虑

产前诊断：

绒毛膜取样（10-12 周）
羊膜腔穿刺（15-18 周）
植入前遗传学诊断

临床试验参与¶

基因沉默治疗：

反义寡核苷酸（ASO）
RNA 干扰技术
基因编辑技术

其他试验：

神经保护剂
症状控制药物
康复治疗研究

疾病管理规划¶

早期阶段管理¶

基因确认：基因检测确认诊断
症状监测：定期评估运动、认知、精神症状
心理支持：患者和家属心理支持
职业规划：工作能力评估和调整

中期阶段管理¶

症状综合治疗：多学科综合治疗
功能维护：物理治疗、作业治疗
安全防护：跌倒预防、进食安全
家庭支持：照护培训、喘息服务

晚期阶段管理¶

全面照护：24 小时专业护理
姑息治疗：舒适护理、症状控制
家庭支持：照护者培训、哀伤准备
临终关怀：尊严维护、疼痛管理

预后评估¶

进展预测因素¶

快速进展因素：

少年型发病
CAG 重复数 >60
父系遗传
早期严重运动症状
精神症状严重

相对缓慢进展因素：

成年起病
CAG 重复数 40-50
母系遗传
轻度运动症状
良好的社会支持

功能预后¶

工作能力：通常在发病后 3-5 年需要停止工作
独立生活：发病后 5-10 年需要部分或全面护理
生存期：从发病到死亡约 15-20 年
生活质量：多学科管理可改善生活质量

参考与延伸阅读¶

延伸阅读¶

Aylward, E. H., & Nopoulos, P. C. (2016). The 2015 Huntington disease neuroimaging conference: 10 years on. NeuroImage: Clinical, 11, 767-771.
Paulsen, J. S., & Long, J. D. (2014). Clinical management of Huntington disease. Handbook of Clinical Neurology, 121, 1259-1274.
Burgunder, J. M., Gasser, T., & Schöls, L. (2011). Significance of genetic and environmental modifiers in Huntington disease. Human Molecular Genetics, 20(R2), R104-110.
Walker, F. O. (2007). Huntington's disease. Lancet, 369(9557), 218-228.
Thompson, L. H., Best, L., & Craufurd, D. (2012). Huntington's disease: the journey so far. British Journal of Neuroscience Nursing, 8(5), 230-237.

Ross, C. A., & Tabrizi, S. J. (2011). Huntington's disease: from molecular pathogenesis to clinical treatment. Lancet Neurology, 10(1), 83-98. ↩
Bates, G. P., Dorsey, R., Gusella, J. F., et al. (2015). Huntington disease. Nature Reviews Disease Primers, 1, 15005. ↩