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额颞叶变性性神经认知障碍（NCD due to Frontotemporal Degeneration）

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概述

核心要点速览 额颞叶变性（FTD）是第二常见的早发性神经认知障碍（65 岁前），以额叶和颞叶进行性萎缩为特征。与阿尔茨海默病不同，FTD 早期表现为显著的行为改变或语言障碍，而记忆相对保留。疾病分为行为变异型（bvFTD）和原发性进行性失语（PPA）两大类，对家庭和社会关系造成重大冲击。目前缺乏特异性治疗，重在症状管理和家庭支持。

额颞叶变性是一组异质性的神经退行性疾病，1892 年由 Arnold Pick 首次描述，当时称为"皮克病"。疾病的特征性病理改变包括神经元丢失、胶质细胞增生和细胞内包涵体形成。FTD 患者通常较年轻（45-65 岁），正处于职业生涯和家庭责任的高峰期，疾病对社会经济影响巨大。12

流行病学与病程

  • 发病率：年发病率约 2-4/10 万人，患病率约 15-22/10 万人。
  • 发病年龄：通常 45-65 岁，中位发病年龄约 58 岁，比阿尔茨海默病早 10-15 年。
  • 性别差异：行为变异型男性稍多，原发性进行性失语女性稍多。
  • 病程：从诊断开始平均生存期 6-12 年，但个体差异很大。
  • 遗传因素：约 30-40% 有家族史，10-15% 为常染色体显性遗传。

病理机制与分类

病理分型

TDP-43 蛋白病型（约 50%）：

  • TDP-43（TAR DNA 结合蛋白 43）在细胞质异常聚集
  • 进一步分为 A、B、C、D 四个亚型
  • 与大多数散发性 FTD 相关

Tau 蛋白病型（约 40%）：

  • Tau 蛋白异常磷酸化和聚集
  • 包括皮克病（3R tau）、皮质基底节变性（4R tau）等
  • 与某些遗传性 FTD 相关

FUS 蛋白病型（约 5-10%）：

  • FUS（Fused in Sarcoma）蛋白异常聚集
  • 多见于年轻发病患者
  • 常伴有运动神经元病

临床分型

行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）：

  • 早期显著的人格和行为改变
  • 记忆和视空间功能相对保留
  • 约占 FTD 的 60-70%

原发性进行性失语（PPA）：

  • 早期进行性语言障碍
  • 进一步分为三个亚型：
    • 非流利型 PPA（nfvPPA）：语法和运动言语障碍
    • 语义型 PPA（svPPA）：语义记忆和命名障碍
    • 对数型 PPA（lvPPA）：语法和复述障碍

FTD 运动神经元病（FTD-MND）：

  • 同时出现 FTD 症状和运动神经元病体征
  • 进展迅速，预后较差

基因因素

主要致病基因：

  • C9orf72：最常见的遗传性 FTD 病因
  • MAPT（tau 蛋白基因）：tau 蛋白病型
  • GRN（颗粒蛋白前体基因）：TDP-43 蛋白病型

临床表现

行为变异型（bvFTD）

核心行为特征：

  1. 行为去抑制

    • 社会行为不当，违背社会规范
    • 冲动控制困难
    • 触摸陌生人或不适当物品
    • 粗鲁或不恰当的言语

  2. 冷漠/动机缺乏

    • 情感淡漠，缺乏自发行为
    • 模仿行为和模仿言语
    • 日常活动主动性明显下降
    • 对家人关心减少

  3. 共情能力下降

    • 对他人情感不敏感
    • 缺乏同情心
    • 自我中心行为
    • 社会认知功能损害

  4. 强迫/刻板行为

    • 重复性行为或仪式
    • 过度专注于特定物品或活动
    • 饮食习惯改变（偏食、暴食）
    • 收集和囤积行为

  5. 执行功能障碍

    • 计划和组织能力下降
    • 抽象思维困难
    • 工作记忆受损
    • 认知灵活性降低

原发性进行性失语

非流利型 PPA（nfvPPA）：

  • 言语产出困难，呈电报式语言
  • 语法错误和句法简化
  • 言语失用（运动计划障碍）
  • 理解相对保留

语义型 PPA（svPPA）：

  • 命名困难（语义记忆丧失）
  • 单词理解障碍
  • 对物体和概念的知识丧失
  • 流利但空洞的言语

对数型 PPA（lvPPA）：

  • 复述困难
  • 语法理解障碍
  • 语音错误
  • 常进展为阿尔茨海默病

其他症状

运动症状：

  • 帕金森样症状（皮质基底节变性）
  • 运动神经元病体征
  • 肌张力障碍
  • 步态异常

自主神经症状：

  • 进食行为改变
  • 体重变化
  • 睡眠障碍

诊断要点

DSM-5-TR 诊断标准

  1. 神经认知障碍诊断：符合轻度或重度神经认知障碍标准
  2. 行为或语言症状：
    • 行为变异型：至少3项行为特征（去抑制、冷漠、共情下降、刻板行为、执行功能障碍）
    • 语言亚型：进行性语言障碍，早期突出
  3. 相对保留：记忆和视空间功能相对保留（至少在疾病早期）
  4. 排除其他病因：认知障碍不能用其他神经精神疾病更好解释

国际 bvFTD 诊断标准

必备特征：

  • 进行性行为改变或认知功能衰退
  • 对社交或职业功能造成显著影响
  • 早期（疾病前3年）记忆功能和视空间功能相对保留

临床特征（至少3项）：

  • 行为去抑制
  • 冷漠/缺乏主动性
  • 缺乏共情/个人主义
  • 持久和刻板行为
  • 口欲饮食习惯改变
  • 执行功能缺陷

支持性特征：

  • 年龄 <65 岁起病
  • 阳性家族史
  • 突触病相关基因突变
  • 影像学显示额叶或颞叶萎缩

PPA 诊断标准

必备特征：

  • 最突出的临床障碍是语言功能障碍
  • 语言障碍是导致日常生活活动受限的主要原因
  • 发病后至少2年内，其他认知域相对保留

亚型特异性标准：

  • nfvPPA：语法或运动言语障碍
  • svPPA：语义记忆障碍
  • lvPPA：复述障碍

神经影像学评估

结构 MRI：

  • 额叶和（或）前颞叶萎缩
  • 不对称性萎缩（右侧为主多为行为变异型，左侧多为语言型）
  • 皮质基底节变性：不对称性顶叶萎缩

PET 检查：

  • FDG-PET：额叶或颞叶代谢降低
  • 淀粉样蛋白 PET：阴性（有助于与 AD 鉴别）

DTI（扩散张量成像）：

  • 额颞叶白质纤维束完整性受损
  • 钩束和上纵束受累

神经心理评估

重点评估领域：

  • 执行功能：威斯康星卡片分类、Stroop 测试
  • 社会认知：错误信念任务、面部情绪识别
  • 语言功能：波士顿命名测试、语义流畅性
  • 行为评估：神经精神问卷（NPI）、额叶行为清单

鉴别诊断

与阿尔茨海默病的鉴别

特征 额颞叶变性 阿尔茨海默病
起病年龄 较年轻（45-65岁） 较年长（>65岁）
早期症状 行为改变或语言障碍 记忆障碍
记忆功能 相对保留 早期严重受损
视空间功能 相对保留 早期受损
社交行为 明显异常 早期相对正常
影像学 额颞叶萎缩 颞叶内侧萎缩
淀粉样蛋白 PET 阴性 阳性

与精神疾病的鉴别

  • 精神分裂症：起病年龄更早，症状波动性更大，无进行性认知衰退
  • 双相障碍：情感发作有明显缓解期，无进行性认知功能损害
  • 人格障碍：成年早期已存在，症状相对稳定

与其他神经认知障碍的鉴别

  • 路易体神经认知障碍：有视幻觉、认知波动、帕金森样症状
  • 血管性神经认知障碍：有脑血管病史，影像学显示血管病变

治疗与支持

药物治疗

行为症状管理：

  • SSRI 类抗抑郁药：改善去抑制、强迫症状
  • 非典型抗精神病药：用于严重激越或精神病性症状（需谨慎使用）
  • 情绪稳定剂：丙戊酸钠、卡马西平用于冲动控制

认知症状治疗：

  • 胆碱酯酶抑制剂通常无效
  • 美金刚可能对部分患者有效
  • 右旋安非他明可能改善冷漠症状

运动症状治疗：

  • 帕金森样症状：左旋多巴可能部分有效
  • 肌张力障碍：苯二氮䓬类或肉毒毒素注射

非药物干预

行为管理：

  • 环境改造：简化环境，减少刺激
  • 日常结构：建立可预测的日常例行
  • 正向强化：鼓励适应性行为
  • 危机预防：识别触发因素，制定预防策略

语言治疗：

  • nfvPPA：语法训练、替代沟通方式
  • svPPA：语义训练、环境提示
  • lvPPA：复述训练、语音练习
  • 替代沟通：图片交换系统、辅助沟通设备

职业治疗：

  • 日常生活活动适应
  • 环境安全评估
  • 辅助技术使用
  • 角色维持策略

认知康复：

  • 执行功能训练
  • 社会认知训练
  • 补偿策略学习

家庭支持和教育

照护者教育：

  • 疾病知识和病程理解
  • 症状管理技巧
  • 沟通策略
  • 安全防护措施

心理支持：

  • 照护者心理咨询
  • 支持小组参与
  • 哀伤辅导
  • 应对技能培训

社会资源：

  • 日间照料中心
  • 呼吸服务
  • 法律和财务规划
  • 社会保障申请

特殊人群考量

早发性患者

  • 职业影响：职业生涯中断，经济压力
  • 家庭角色：抚养责任、婚姻关系紧张
  • 社会网络：同龄人理解和支持不足
  • 长期规划：需要早期的法律和财务规划

遗传性 FTD

  • 遗传咨询：家族成员风险评估和检测决策
  • 伦理考虑：检测前后的心理影响
  • 家庭动态：家族内部关系变化
  • 研究参与：临床试验和自然史研究

多重意识系统

FTD 可能对多重意识系统产生特殊影响：

  • 人格改变影响：行为去抑制可能影响系统内部的协作和边界
  • 沟通障碍：语言障碍可能影响系统成员间的交流
  • 社会认知变化：共情能力下降可能影响人际关系和系统外部互动
  • 安全考虑：去抑制和冲动行为需要特殊的安全预案

疾病管理规划

早期阶段管理

  • 准确诊断：多学科评估，明确亚型
  • 症状监测：定期评估行为和认知变化
  • 家庭准备：照护技能培训，环境调整
  • 法律规划：监护权、财产委托等

中期阶段管理

  • 症状综合管理：药物治疗和行为干预结合
  • 安全防护：预防 wandering、冲动行为
  • 照护支持：专业照护服务，家庭支持
  • 生活质量：维持有意义的活动和关系

晚期阶段管理

  • 全面照护：24 小时监护
  • 舒适护理：症状控制，尊严维护
  • 姑息治疗：疼痛管理，心理支持
  • 家庭哀伤：丧亲准备和哀伤辅导

预后评估

进展因素

快速进展因素：

  • 早期显著运动症状
  • FTD-MND 表型
  • 较年轻发病年龄
  • 严重行为症状

相对缓慢进展因素：

  • 语义型 PPA
  • 较晚发病年龄
  • 良好的社会支持
  • 早期诊断和管理

功能预后

  • 独立生活：通常在诊断后 2-4 年失去独立生活能力
  • 工作能力：多数在诊断后 1-2 年需要停止工作
  • 照护需求：随着疾病进展，照护需求逐渐增加
  • 生存期：中位生存期 6-12 年，FTD-MND 较短（2-3 年）

相关条目

参考与延伸阅读

延伸阅读

  • Gorno-Tempini, M. L., Hillis, A. E., Weintraub, S., et al. (2011). Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology, 76(11), 1006-1014.

  • Seeley, W. W., Crawford, R. K., Zhou, J., et al. (2009). Neurodegenerative diseases target large-scale human brain networks. Neuron, 62(1), 42-52.

  • Piguet, O., Hornberger, M., Mioshi, E., & Hodges, J. R. (2011). Behavioral-variant frontotemporal dementia: diagnosis, clinical staging, and management. Lancet Neurology, 10(2), 162-172.

  • Chow, T. W., Hsiung, G. Y. R., & Feldman, H. H. (2011). Clinical trials in frontotemporal dementia. Neurology, 76(13), 1108-1114.

  • Lillo, P., & Hodges, J. R. (2010). Categorizing behavioural changes in frontotemporal dementia. Behavioural Neurology, 23(1-2), 89-98.

  1. Rascovsky, K., Hodges, J. R., Knopman, D., et al. (2011). Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia. Brain, 134(9), 2456-2477. ↩

  2. Warren, J. D., Rohrer, J. D., & Rossor, M. N. (2013). Clinical review. Frontotemporal dementia. BMJ, 347, f4827. ↩